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了解基因相互作用是个性化医疗的关键

文章出处:未知 责任编辑:编辑宁 作者:编辑宁 发表时间:2019-03-28 18:02

2003年,当人类基因组计划(Human Genome Project)完成时,它开启了一扇大门,开启了一种全新的健康理念——个性化医疗,即从一个人的基因构成中收集疾病风险和适当治疗。随着越来越多的人对自己的基因组进行测序,与疾病相关的基因将开始出现在人们的视野中——尽管这在很多方面是正确的,但事情也变得复杂得多。

十六年过去了,成千上万的人已经完成了他们的基因组测序,但从基因组信息推断未来的健康仍然是一个重大挑战。唐纳利中心的研究人员在为领先的生物医学杂志《细胞》(Cell)撰写的一篇受邀观点文章中写道,部分原因可能是基因相互作用,以一种不完全清楚的方式改变了性状遗传。

“所有的基因组测序数据都凸显了人类遗传学领域遗传的复杂性,”布伦达•安德鲁斯(Brenda Andrews)说。她说:“单一基因导致单一疾病的简单想法更有可能是一个例外,而不是规律。”

安德鲁斯和查尔斯·布恩(Charles Boone)是T大学唐纳利中心(U’s Donnelly Centre)和分子遗传学系的教授,也是布恩共同领导的加拿大高级研究所(Canadian Institute for Advanced Research)基因网络项目的高级研究员。

基因组广泛关联研究(Genome wide association studies, GWAS)扫描了患者群体的基因组,并将其与健康对照组进行比较,发现了数千种在疾病中更为常见的突变或基因变异。大多数变异存在于影响世界大部分人口的常见疾病中,但它们的影响可能很小,而且很难看到。例如,心脏病或精神分裂症可能不是由一个单一的基因引起的,而是由分散在基因组中的许多细微的基因变化组合而成的,这些变化会提高或降低一个人对这些疾病的易感性。

人类种群中巨大的遗传多样性进一步影响着性状遗传,而环境影响,如饮食和教养,则使问题更加复杂。

在某些情况下,单基因变异可能非常强大并导致疾病,如囊性纤维化、嗜肝细胞病和其他遗传性疾病。但是,即使是两个具有相同疾病变异的人也可能经历截然不同的疾病严重程度,而目前还无法从他们的基因组中收集到这种情况。更令人惊讶的是,测序研究发现,有些人携带破坏性突变,但仍然非常健康,可能受到基因组中其他未知基因变异的保护。

布恩实验室高级研究员、论文作者之一迈克尔•科斯坦佐(Michael Costanzo)表示:“如果一种特定的突变始终导致某种疾病X,那么问题就简单多了,但通常情况并非如此。”“要理解变异组合的效果真的很难。我们怀疑,真正影响个人基因组中疾病结果的是特定的突变集。“基因之间如何相互作用很重要,鉴于我们目前对基因与基因相互作用的理解,阅读单个基因组序列并不是一个容易解决的问题。”

这是一个数字游戏,因为大多数基因组分析方法缺乏统计能力,无法自信地发现疾病背后的多个基因。波士顿布罗德研究所(Broad Institute)的研究人员进行的一项经常被引用的计算表明,要识别出一种疾病背后的一对基因,就必须对50万名患者的基因组进行测序,另外50万名健康人作为对照。科斯坦佐说:“如果大多数遗传病都涉及基因组合,那么收集足够的患者数据来发现这些相互作用是一个巨大的挑战。”

基因的相互作用——它们是什么?如何识别它们?

“基因相互作用的概念很简单,但生理上的影响可能是深远的,”作者写道。如果两种基因缺陷的综合结果大于或小于各自结果的预期,那么这两种基因就会相互作用。例如,携带a基因或B基因突变的人可能是健康的,但如果a和B都不起作用,疾病就会发生。

对简单模型生物(尤其是酵母)的研究已经绘制出全基因组的基因相互作用图谱,揭示了网络中成千上万的基因如何组织成功能群。由此,一些基本原理出现了,研究人员可以根据基因在网络中的位置来预测基因的功能及其对细胞健康的相对重要性。研究还揭示了所谓的“修饰基因”的身份,这种基因可以抑制破坏性突变的影响,以及遗传背景如何影响性状遗传。

这些类型的研究依赖于研究人员能够精确地关闭基因组合,以找到协同工作的基因。然而,对于人类基因来说,这种工具直到最近才出现。

多亏了基因编辑工具CRISPR,现在一切都改变了。有了CRISPR,人类基因可以轻松地以任何组合方式关闭。虽然目前还没有全基因组图谱,但早期的研究表明,在模型生物体中发现的相同原理也适用于人类基因。这已经有助于揭示研究较少的人类基因的功能以及它们与疾病的关系。随着新的计算方法的出现,将模型生物的发现与人类输入的数据相结合,从而从基因组信息中获得对健康更有意义的见解正成为可能。

基因互动和癌症治疗

脱离了正常的制衡,癌细胞在基因组中储存突变,这使得它们与健康细胞的区别可以被用于治疗。了解基因在癌症中的相互作用,有望开发出一种选择性药物,只杀死生病的细胞,而不伤害健康的细胞。

“癌症是一种基因疾病,最终癌细胞的基因连接是突变的产物其基因组发生我们想明白了,“杰森•莫法特说,他是研究报告的合著者和分子遗传学教授唐纳利中心的实验室使用CRISPR地图基因在肿瘤细胞的相互作用。“有了CRISPR,我们可以开始系统地绘制基因在癌细胞系中的相互作用,其方式与遗传学家绘制酵母基因相互作用的方式类似,”他说。

这项工作有可能揭示针对不同类型疾病的不同药物靶点。在香港看病,我们的目标是找到一种药物,它能与只在一种癌症中发现的突变协同作用。这种药物将比化疗或放疗更精确地杀死患病细胞,副作用也更少。

基因相互作用的知识也将有助于阐明为什么这么多已获批准的抗癌药物只对部分患者有效,而对其他患者无效。

布恩说:“我们不能再孤立地考虑基因。“我们必须开始研究作为遗传疾病主要组成部分的多种基因的变异,因为这些组合对不同的人来说是不同的,而这些特定的组合可能不仅会深刻影响疾病易感性,还可能决定新的个性化治疗。”

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