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营养素和滤泡性淋巴瘤之间的联系

文章出处:未知 责任编辑:编辑宁 作者:编辑宁 发表时间:2019-08-29 17:33

癌症部署了大量的资源来发展:从基因组的不稳定性到炎症,以及新血管的创造,肿瘤周围的微环境,以及使其成为不朽的机制等。在国家癌症研究中心(CNIO),由Alejo Efeyan领导的代谢和细胞信号小组正在研究癌症如何利用其中一种资源,营养素,为自己的优势,专注于由mTOR基因协调的重要代谢途径。现在,在“ 自然新陈代谢 ”杂志上,该团队已经确定了该途径作为滤泡性淋巴瘤起源所起的作用,并建议在未来的研究中探索一种可能的治疗策略,该策略使用的药物已经在临床实践中用于治疗其他肿瘤。

滤泡性淋巴瘤是一种出现在淋巴系统白细胞中的癌症,由免疫系统中这些细胞的不受控制的生长和增殖引起。它影响每10万人中有5-7人,使其成为第二种最常见的淋巴瘤,并且其患病率正在上升。这种形式的癌症由于其缓慢的进展而具有长的存活期,但是还没有任何治愈:随着时间的推移,患者停止响应可用的有限治疗选择。

其原因和起源在免疫系统中发现。为了应对病原体(例如病毒或细菌)的攻击,构成该系统的不同细胞(B细胞,T细胞,巨噬细胞)繁殖并组织成军队以攻击病原体。这支军队在细胞之间建立了一种沟通结构,当病原体被消除并且需要关闭/消除免疫反应时,这种结构会分裂。然而,在一些异常情况下,这种结构保持不变,参与这种反应的B细胞的生长失控,并产生肿瘤,滤泡性淋巴瘤。这种现象的遗传原因尚不清楚。

来自养分供应的误导信号

研究人员此前曾观察到,每六名滤泡性淋巴瘤患者中就有一人出现mag信号通路基因RagC突变。mTOR可以被定义为细胞的管弦乐导体,因为它通过不同的线人整合分子信号来指示和协调细胞生长。关于mTOR信号传导途径的信息提供者之一是RagC,其充当开/关开关,使得mTOR仅在存在供应B细胞营生长所需的营养物和能量的情况下触发细胞生长。为了解RagC突变是否是滤泡性淋巴瘤起源的原因并且不仅仅是多种突变肿瘤固有的遗传混乱的结果,CNIO研究人员使用了两种小鼠模型:第一种是研究这种疾病的经典模型,淋巴瘤。第二个是使用新的CRISPR-Cas9基因编辑技术创建的,其中它们在RagC中诱导突变。

“我们所看到的是,随着我们在RagC中诱导的突变,该基因编码的蛋白质总是转换为开启状态,”该组织的负责人,该研究的主要作者Efeyan解释道。“因此,参与免疫反应的B细胞相信它们具有生长的营养物质,并且它们无法控制。我们的研究证实RagC中的突变是疾病的起源,因此,这是第一个RagC在促进肿瘤方面发挥作用的体内证据,以及告知mTOR生长所需养分的基因。“

由RagC突变引起的针对“耳聋”的疗法

对这一途径的探索对于研究人员来说很有意思,因为它具有药理学干预,如果通过未来的研究证实,可以相当迅速地转移到临床实践:mTOR抑制剂如雷帕霉素,已经被批准用于其他类型的肿瘤,例如肾脏癌症,通过切断这条途径,控制其异常生长。“当我们使用雷帕霉素治疗RagC突变的小鼠时,他们有长期的阳性反应,生存时间更长,淋巴瘤侵袭性更小,”本文的第一作者Ana Ortega-Molina说。“虽然这些治疗方法不能提供完全治愈,但是已经缓慢生长的肿瘤进展的延迟本身可能会对患者的生存产生重大影响。”

虽然只有RagC突变的淋巴瘤显示出持久的反应,但仅含有染色体易位的小鼠也对该疗法有积极反应,这表明mTOR途径在所有类型的滤泡性淋巴瘤中都很重要,无论其来源如何。

研究人员认为,这种异常特别影响参与免疫反应的B细胞的事实可能是由于这些类型的细胞的加速增殖能力特征,当身体受到威胁时需要尽快增加他们的军队。使他们对这些基因缺乏营养和突变更敏感。

研究人员特别惊讶的是,当RagC发生突变时,这些细胞似乎对其他类型的细胞通讯信号充耳聋,不仅是那些使他们相信有可用于生长的营养素的信号,还有其他信号,例如那些警告他们认为他们正在回应的病原体已经得到控制并且军队应该停下来的人。“如果我们想用消除周围环境信号的疗法攻击他们,使他们不再增殖,那么我们就必须找出对这种策略无动于衷的治疗方法,并尝试治疗耳聋,以便治疗能够生效,” Efeyan说道。

在未来的研究中,研究人员试图确定mTOR通路对其他肿瘤的重要性以及饮食干预是否有助于改善反应,因为RagC的功能是在有营养素时激活,并在没有营养素时关闭。

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